Miškų, ežerų turtingose Molėtų apylinkėse žmonės gyveno jau prieš mūsų erą. Kauno istorijos muziejuje yra medžiagos apie naujojo akmens amžiaus (4000–2000 m. pr. m. e.) kaimų stovyklas Kulionyse (Inturkės seniūnija) ir Vorėnuose (Suginčių seniūnija). Apie senovės žmonių gyvenimą Molėtų apylinkėse byloja Rutėnų (Balninkų seniūnija), Avilčių (Alantos seniūnija) ir kiti senkapiai, Suginčių, Kulionių, Perkalių piliakalniai, kuriuose kasinėjant randama žmonių kaulų, namų apyvokos ir kitų daiktų.

Molėtų rajonas sudarytas 1950 m. birželio 20 d. iš buvusios Utenos apskrities 30 apylinkių ir Širvintų apskrities 2 apylinkių. 1950–1953 m. priklausė Vilniaus sričiai. 1954 ir 1956 m. šiek tiek keitėsi rajono ribos. 1962 m. rajonui perduota Vilniaus rajono 5 apylinkės, Anykščių rajono 2 apylinkės ir Ukmergės rajono 1 apylinkė, taip pat dalis panaikinto Nemenčinės rajono. 1965 m. šiek tiek pakeistos ribos, 1971 m. panaikintos 2 apylinkės, 1977 m. kelios apylinkės sujungtos.

1995 m. įsteigta Molėtų rajono savivaldybė. 2009 m. sausio 29 d. savivaldybės tarybos nutarimu Nr. B1-2 įkurtos 48 seniūnaitijos.